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2022·习近平的足迹丨“时时放心不下”******

　　“有位革命前辈曾说过这样的话，‘时时放心不下’。我听了很有共鸣。”

　　4月的海南，春潮涌动，习近平总书记来到这里考察。一句“时时放心不下”，饱含深情，令人动容。

　　时时放心不下，体现着浓浓的为民情怀，“中国共产党执政的唯一选择就是为人民群众做好事，为人民群众幸福生活拼搏、奉献、服务，这种执着追求100多年来从未改变”。

　　时时放心不下，体现着一以贯之的居安思危，“对变化莫测的形势要有一种底线意识、危机意识”。

　　时时放心不下，体现着矢志民族复兴的责任与担当，“实现第二个百年奋斗目标也就是一两代人的事，我们正逢其时、不可辜负，要作出我们这一代的贡献”。

　　2022年，从年头忙到年尾，习近平总书记多次赴地方考察。那些看过的人、讲过的事、部署的工作，总书记“时时放心不下”。

　　1月4日，2022年第一个工作日，习近平总书记第五次实地考察冬奥筹办工作。

　　冒着严寒出发，深入体育场馆、媒体中心、训练基地等，总书记一路看，一路思索，一路鼓劲。

　　12个竞赛场馆全部提前完工，3个冬奥村如期交付使用，京张高铁、京礼高速全线通车，奥运史上首次实现全部场馆绿色电力全覆盖……考察途中，习近平总书记回忆起这些年申办筹办冬奥的往事：“2015年申办成功，奔着当时提出的愿景目标，我们按计划一件事一件事地办，都办成了。走到今天不容易。”

　　这一年，踏踏实实走过来的，不止是冬奥，还有许多老百姓的关切事。

　　“衣食住行，还有医药，老百姓最关心的就是这些。要多搞一些新品种、创新药、国产药，把药价平抑下来，为百姓谋福利。”今年6月在四川考察时，习近平总书记叮嘱道：“老百姓的事，要实实在在干，干一件是一件，干一件成一件。”

　　△2022年8月15日，四川眉山，收割机在太和镇永丰村稻田收割水稻。

　　一年来，百姓的衣食住行，总书记惦念在心：

　　看“衣”——在海南五指山市水满乡毛纳村调研时，习近平总书记遇到一个7岁的男孩在跟着奶奶学织锦。“九仙织女下凡间，开创黎锦三千年。”千年黎锦，指尖传承，织就黎族姑娘最美的嫁衣，进入联合国教科文组织首批急需保护的非物质文化遗产名录。总书记叮嘱大家：“搞好非物质文化遗产传承，推动巩固拓展脱贫攻坚成果同乡村全面振兴有效衔接。”

　　看“食”——四川眉山市太和镇永丰村，建成了四川省规模最大的水稻新品种新技术中试基地。总书记强调，要严守耕地红线，保护好这片产粮宝地，把粮食生产抓紧抓牢，在新时代打造更高水平的“天府粮仓”。

　　看“住”——在辽宁沈阳牡丹社区，总书记专门看了老旧小区改造情况：“基础设施要齐全、安全，水、电、气、暖等要改造好，让大家住着夏天凉爽、冬天温暖，要确保安全，决不能发生安全事故。”

　　“住”的条件要保障，“住”的环境也要重视。“从历史长河来看，如果说我们这一代人能留给后人点什么，我看生态文明建设就是很重要的一个方面。生态文明建设最能给老百姓带来获得感，环境改善了，老百姓体会也最深。”

　　看“行”——曾几何时，新疆是“路到头、人到头、水到头、电到头、田到头”的边境之地；如今“钢铁驼队”中欧班列，沿着昔日张骞凿空之路，将西北边陲变成开放前沿。在新疆考察时，总书记思虑长远：“过去是内陆的一个省份，现在有了‘一带一路’就不同了。这里不再是边远地带，而是成为一个核心地带，成为一个枢纽地带。”

　　今天，新疆的传统美食馕、水果蔬菜、服装鞋帽通过“一带一路”走出国门，哈萨克斯坦的面粉和清油、巴基斯坦瓜达尔港的龙虾和石斑鱼、格鲁吉亚的红酒、乌兹别克斯坦的糖果和饼干、阿塞拜疆的果汁、马来西亚的咖啡……沿着“一带一路”走进寻常百姓家。

　　多年前，在福建工作时，习近平曾讲：“百姓的事，要时时放心不下。”多年后，作为新时代中国的领路人，习近平总书记指出：“共产党把所有精力都用在让老百姓过好日子上。好了还要再好，不能止步。”

　　全面推进乡村振兴、个人养老金制度扬帆起航、退休人员基本养老金连续调整、城乡居民养老保险缴费档次及基础养老金“水涨船高”……一年来，一系列行之有效的措施，大大提升了老百姓的幸福感、获得感、安全感。

　　“我们都是脚踏实地，实现一个又一个目标，解决一个又一个问题，积小胜为大胜。我们有定力、有韧性。56个民族拧成一股绳，同心协力，踔厉奋发，这样努力下去一定会更好。”

　　百年变局交织世纪疫情，国内外发展环境复杂严峻。

　　“百年变局，一件事一件事出来，一会儿灰犀牛，一会儿黑天鹅。对变化莫测的形势要有一种底线意识、危机意识。”在海南考察时，习近平总书记语重心长。

　　把困难估计得更充分一些、把风险思考得更深入一些，无论风云如何变幻，最重要的还是要办好我们自己的事。

　　在海南，习近平总书记多次谈到这个话题——

　　“只有用自己的手攥紧中国种子，才能端稳中国饭碗，才能实现粮食安全。”

　　“用我们自己制造的装备，开发我们的油气，提高我们的能源自给率，保障我们的能源安全。这是一件具有战略意义的事情。”

　　“中国一定要把制造业抓在自己手里。14亿多人口的大国，靠别人是不行的，只能靠我们自己发扬自力更生的精神。”

　　“靠自己”的战略定力，给了我们化险为夷、化危为机的底气。

　　在湖北武汉，总书记强调，把科技的命脉掌握在自己手中，国家才能真正强大起来。

　　在辽宁沈阳，总书记指出，坚持自力更生，把国家和民族发展放在自己力量的基点上，牢牢掌握发展主动权。全面建设社会主义现代化强国，实现第二个百年奋斗目标，必须走自主创新之路。

　　在陕西延安，总书记强调，脚踏实地、苦干实干，集中精力办好自己的事情，把国家和民族发展放在自己力量的基点上。

　　△辽宁沈阳新松公司成功研制出了具有完全自主知识产权的工业机器人等五大系列百类产品，累计出口到40多个国家和地区。

　　11月30日清晨，神舟十五号航天员乘组入驻“天宫”，与神舟十四号航天员乘组相聚中国人的“太空家园”，开启中国空间站长期有人驻留时代；12月20日，世界在建规模最大、综合技术难度最高的水电工程——白鹤滩水电站最后一台百万千瓦机组投产发电，这标志着世界最大清洁能源走廊全面建成；12月26日，东航全球首架C919总计100小时的验证飞行拉开帷幕……我们通过坚定不移走自己的路、办好自己的事，创造一个又一个举世瞩目的成就。

　　正如习近平总书记在四川考察时所说：“集中精力把自己的事情办好，不管风云变幻，无论风吹浪打，我自岿然不动。14亿多中国人民、9500多万党员，守好我们的岗位，做好我们的本职工作，为实现第二个百年奋斗目标、实现中华民族伟大复兴作出自己应有的贡献！”

　　金秋时节的延安高桥镇南沟村，累累硕果，挂满枝头。

　　陕北的气候、光照、纬度、海拔等有利条件，让这里的苹果种植业成为“最好的、最合适的产业”。10月26日，习近平总书记来到南沟村的苹果园里，与老乡们拉家常。

　　过去陕北老乡修梯田、种庄稼，面朝黄土背朝天，抡起老锄头干活，广种薄收，十分辛苦。如今山坡上退耕还林种上了苹果，老乡们有工作、有稳定收入，孩子有好的教育，老人都有医保，生活越来越好。总书记深有感触：“从陕北的变化就可以看到中国的变化。”

　　这是党的二十大后，习近平总书记首次离京考察。党的二十大制定了当前和今后一个时期党和国家的大政方针，描绘了以中国式现代化全面推进中华民族伟大复兴的宏伟蓝图。

　　“我们要继续向前走，努力实现中华民族伟大复兴。”回望2022，对于民族复兴蓝图的谋划部署，贯穿于总书记考察行程始终。

　　△市民在国家速滑馆“冰丝带”滑冰。

　　在冬奥场馆里，总书记指出：“从体育强国到健康中国，人民的健康、人民的体质、人民的幸福，都是一脉相承的。这是全面小康、全面现代化的题中之义。”

　　在广袤的田野上，总书记强调：“推进农业现代化，既要靠农业专家，也要靠广大农民。我们有信心、有底气把中国人的饭碗牢牢端在自己手中。”

　　在生产一线，总书记要求：“中国是世界工厂，但我们更要做制造强国。中国要实现现代化，方方面面都要强起来。”

　　在公园文化广场上，习近平总书记说：“中国式现代化是全体人民共同富裕的现代化，不能只是少数人富裕，而是要全体人民共同富裕；中国式现代化是物质文明和精神文明相协调的现代化，要弘扬中华优秀传统文化，用好红色文化，发展社会主义先进文化，丰富人民精神文化生活。”

　　在延安革命纪念馆内，总书记强调“扎实推进共同富裕”和“让现代化建设成果更多更公平惠及全体人民”。

　　10月27日，习近平总书记带领新当选的二十届中共中央政治局常委来到延安——毛泽东同志曾说：“陕北是两点，一个落脚点，一个出发点。”

　　70多年前，我们党从这里出发，进驻西柏坡、挺进北京城，完成了走出延安窑洞、走上天安门城楼的伟大壮举；

　　70多年后，在党的二十大闭幕之际，在迈上全面建设社会主义现代化国家新征程、向第二个百年奋斗目标进军的关键时刻，重回陕北，新时代、新征程、新的伟业，从这里启航。

　　这是“胜利的出发点”——以身许党、夙夜在公的中国共产党人，以“时时放心不下”的责任感、积极担当作为的精气神，团结带领全国人民开启了新的远征！

　　总监制丨钱蔚 王姗姗

　　监制丨 张鸥

　　制片人丨兴来

　　主编丨宁黎黎

　　编辑丨杨彩云

　　视觉丨江雨航

　　校对丨程昱

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）